第Ⅱ章 リンパ腫
Ⅱ リンパ腫
悪性リンパ腫 総論
わが国における悪性リンパ腫の新規罹患者数は，2018年で35,782人とされている。罹患率は，1985年，1995年，2005年，2018年で人口10万人あたりそれぞれ5.5人，8.9人，13.3人，28.3人と，年々増加傾向にある。男女比は約3：2と男性に多く，70〜80歳が発症のピークである1）。
1．診断・治療方針決定に必要な事項
1）病歴
問診により，既往症，治療中の疾患，合併症，初発症状，症状の出現時期，全身症状（発熱，体重減少，盗汗など）の有無，造血器腫瘍に関する家族歴，必要があれば出生地を記録する。
2）身体所見
診察により以下の所見を記録する。
・身長，体重，体温，血圧，脈拍
・Performance Status
・貧血，黄疸の有無，皮疹の有無，胸部・腹部の聴診・打診，腫大リンパ節の有無［ありの場合，部位（リンパ節領域名，左右），個数，サイズ，性状（硬さ，可動性の有無など）］，触知可能な肝腫大・脾腫大の有無，浮腫の有無
・運動神経麻痺・異常知覚・髄膜刺激症状の有無
3）一般検査
以下の検査を行う。
・末梢血血球算定，血液像（白血球数，好中球数，リンパ球数，腫瘍細胞数，赤血球数，ヘモグロビン値，血小板数，血液像）
・赤血球沈降速度（ホジキンリンパ腫で使用）
・生化学検査（TP，Alb，ALT，AST，LDH，ALP，γ-GTP，Na，K，Cl，Ca，P，BUN，Cr，FBS，UA）
・血清学的検査［CRP，IgG，IgA，IgM，タンパク分画，可溶性IL-2R，β2ミクログロブリン［濾胞性リンパ腫では必須，その他，マントル細胞リンパ腫，びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の一部の例で有用な場合あり）］
・ウイルス検査（HBs抗原，HBs抗体，HBc抗体，HCV抗体，HIV抗体，HTLV-1抗体）
・尿検査（糖，タンパク，潜血，沈渣）
・画像・その他の検査［胸部X線検査，十二誘導心電図，頸部・胸部・腹部・骨盤の造影（可能な場合）computed tomography（CT），18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography（FDG-PET），（必要に応じ）上部・下部消化管内視鏡，骨髄穿刺・生検，心エコー，必要時には頭部CT・magnetic resonance imaging（MRI），髄液検査，動脈血ガス分析］
4）病理組織診断
悪性リンパ腫の診断のためには，原則として生検による病理組織検査は必須であり，治療前に適切な病変より生検を行う。鼠径リンパ節は反応性腫大をきたすことがあるため，全身にリンパ節腫脹が認められる場合には頸部リンパ節の生検を行うことが望ましい。針生検のみの病理組織検査は診断には不十分であることが多いため，開放生検が困難な場合を除いてできる限り開放生検を実施する。
生検により得られた検体はホルマリン固定パラフィンブロックから薄切標本を作製し，ヘマトキシリン・エオジン染色を行う。その他にも以下のような免疫組織化学検査およびEBER in situ hybridizationを行う。
・CD45，細胞質内CD3ε，CD5，CCR4，CD20，CD79a，CD10，免疫グロブリン（細胞質内免疫グロブリン），CD56，CD15，CD30，cyclin D1，BCL2，BCL6，MIB1（Ki-67），IRF4/MUM1，MYC，ALKなど
5）その他の検査
可能な限り検体より細胞を分離し，以下の検査を行う。
・フローサイトメトリー
・染色体分析
・fluorescent in situ hybridization（BCL2, BCL6, MYC, CCND1, MALT1など）
・遺伝子解析（免疫グロブリン再構成，T細胞受容体再構成，EZH2など）
2．病型分類
悪性リンパ腫の分類としては，WHO分類（2017）が広く用いられている。悪性リンパ腫が含まれるリンパ系腫瘍は以下の通りに分類されている2,3）。
成熟B細胞腫瘍
慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫（Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma）
単クローン性B細胞リンパ球増加症（Monoclonal B-cell lymphocytosis）
単クローン性B細胞リンパ球増加症・CLL型（Monoclonal B-cell lymphocytosis CLL-type）
単クローン性B細胞リンパ球増加症・非CLL型（Monoclonal B-cell lymphocytosis non CLL-type）
B細胞前リンパ球性白血病（B-cell prolymphocytic leukemia）
脾辺縁帯リンパ腫（Splenic marginal zone lymphoma）
有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）
脾B細胞リンパ腫/白血病・分類不能型（Splenic B-cell lymphoma/leukemia, unclassifiable）
脾びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫（Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma）
有毛細胞白血病バリアント（Hairly cell leukemia variant）
リンパ形質細胞性リンパ腫（Lymphoplasmacytic lymphoma）
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenström macroglobulinemia）
IgM型意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance）
重鎖病（Heavy chain disease）
μ重鎖病（Mu heavy chain disease）
γ重鎖病（Gamma heavy chain disease）
α重鎖病（Alfa heavy chain disease）
形質細胞腫瘍（Plasma cell neoplasms）
非IgM型意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（Non-IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance）
形質細胞骨髄腫（Plasma cell myeloma）
形質細胞骨髄腫バリアント（Plasma cell myeloma variants）
くすぶり型（無症候性）形質細胞骨髄腫（Smouldering ［asymptomatic］ plasma cell myeloma）
非分泌性骨髄腫（Non-secretory myeloma）
形質細胞白血病（Plasma cell leukaemia）
形質細胞腫（Plasmacytoma）
孤在性骨形質細胞腫（Solitary plasmacytoma of bone）
骨外性形質細胞腫（Extraosseous plasmacytoma）
単クローン性免疫グロブリン沈着病（Monoclonal immunoglobulin deposition disease）
原発性アミロイドーシス（Primary amyloidosis）
軽鎖および重鎖沈着病（Light chain and heavy chain deposition diseases）
腫瘍随伴症候群を伴う形質細胞腫瘍（Plasma cell neoplasms with associated paraneoplastic syndrome）
POEMS症候群（POEMS syndrome）
TEMPI症候群（TEMPI syndrome）
粘膜関連リンパ組織節外性辺縁帯リンパ腫（MALTリンパ腫）（Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue［MALT lymphoma］）
節性辺縁帯リンパ腫（Nodal marginal zone lymphoma）
小児節性辺縁帯リンパ腫（Paediatric nodal marginal zone lymphoma）
濾胞性リンパ腫（Follicular lymphoma）
精巣濾胞性リンパ腫（Testicular follicular lymphoma）
胚中心限局型濾胞性腫瘍症（In situ follicular neoplasia）
十二指腸型濾胞性リンパ腫（Duodenal-type follicular lymphoma）
小児型濾胞性リンパ腫（Pediatric-type follicular lymphoma）
IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫（Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement）
原発性皮膚濾胞中心リンパ腫（Primary cutaneous follicle centre lymphoma）
マントル細胞リンパ腫（Mantle cell lymphoma）
白血病性非節性マントル細胞リンパ腫（Leukaemic non-nodal mantle cell lymphoma）
マントル帯限局型マントル細胞腫瘍症（In situ mantle cell neoplasia）
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特定型（Diffuse large B-cell lymphoma ［DLBCL］，NOS）＊
胚中心B細胞亜型（Germinal centre B-cell subtype）
活性化B細胞亜型（Activated B-cell subtype）
T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma）＊
原発性中枢神経系びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS）＊
原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・下肢型（Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type）＊
EBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特定型（EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOS）＊
EBV陽性粘膜皮膚潰瘍（EBV-positive mucocutaneous ulcer）
慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation）＊
フィブリン関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（Fibrin-associated diffuse large B-cell lymphoma）＊
リンパ腫様肉芽腫症（Lymphomatoid granulomatosis）
原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫（Primary mediastinal［ thymic］ large-B cell lymphoma）＊
血管内大細胞型B細胞リンパ腫（Intravascular large B-cell lymphoma）＊
ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫（ALK-positive large B-cell lymphoma）＊
形質芽球性リンパ腫（Plasmablastic lymphoma）
原発性体腔液リンパ腫（Primary effusion lymphoma）
HHV8関連リンパ増殖異常症（HHV8-associated lymphoproliferative disorders）
多中心性キャッスルマン病（Multicentric Castleman disease）
HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特異型（HHV8-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOS）＊
HHV8陽性胚中心向性リンパ増殖異常症（HHV8-positive germinotropic lymphoproliferative disorder）
バーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）
11q異常を伴うバーキット様リンパ腫（Burkitt-like lymphoma with 11q aberration）
高悪性度B細胞リンパ腫（High-grade B-cell lymphoma）
MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度B細胞リンパ腫（Highgrade B-cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangement）
高悪性度B細胞リンパ腫・非特異型（High-grade B-cell lymphoma, NOS）
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うB細胞リンパ腫・分類不能型（B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and classic Hodgkin lymphoma）＊
成熟T細胞およびNK細胞腫瘍
T細胞前リンパ球性白血病（T-cell prolymphocytic leukemia）
T細胞大型顆粒リンパ球性白血病（T-cell large granular lymphocytic leukemia）
慢性NK細胞リンパ増殖異常症（Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells）
急速進行性NK細胞白血病（Aggressive NK-cell leukemia）
小児EBV陽性T細胞およびNK細胞リンパ増殖性疾患（EBV-positive T-cell and NK-cell lymphoproliferative diseases of childhood）
小児全身性EBV陽性T細胞リンパ腫（Systemic EBV-positive T-cell lymphoma of childhood）
TおよびNK細胞型慢性活動性EBV感染・全身（Chronic active EBV infection of T- and NK-cell type, systemic form）
種痘様水疱症様リンパ増殖異常症（Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder）
重症蚊刺アレルギー（Severe mosquito bite allergy）
成人T細胞白血病/リンパ腫（Adult T-cell leukemia/lymphoma）
節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型（Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type）
腸T細胞リンパ腫（Intestinal T-cell lymphoma）
腸症関連T細胞リンパ腫（Enteropathy-associated T-cell lymphoma）
単形性上皮向性腸T細胞リンパ腫（Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma）
緩徐進行性胃腸管T細胞リンパ増殖異常症（Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract）
肝脾T細胞リンパ腫（Hepatosplenic T-cell lymphoma）
皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫（Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma）
菌状息肉症（Mycosis fungoides）
セザリー症候群（Sézary syndrome）
原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖異常症（Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders）
リンパ腫様丘疹症（Lymphomatoid papulosis）
原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma）
原発性皮膚末梢性T細胞リンパ腫・稀少病型（Primary cutaneous peripheral T-cell lymphomas, rare subtypes）
原発性皮膚γδT細胞リンパ腫（Primary cutaneous gamma delta T-cell lymphoma）
原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫（Primary cutaneous CD8 positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma）
原発性皮膚末端CD8陽性T細胞リンパ腫（Primary cutaneous acral CD8-positive T-cell lymphoma）
原発性皮膚CD4陽性小型/中型T細胞リンパ増殖異常症（Primary cutaneous CD4＋ small/ medium T-cell lymphoproliferative disorder）
末梢性T細胞リンパ腫・非特定型（Peripheral T-cell lymphoma, NOS）
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫および他のT濾胞ヘルパー細胞起源節性リンパ腫（Angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lymphomas of T follicular helper ［TFH］ cell origin）
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（Angioimmunoblastic T-cell lymphoma）
濾胞性T細胞リンパ腫（Follicular T-cell lymphoma）
T濾胞ヘルパー細胞形質を伴う節性末梢性T細胞リンパ腫（Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype）
未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型（Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive）
未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型（Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative）
乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫（Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma）
ホジキンリンパ腫
結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma）
古典的ホジキンリンパ腫（Classic Hodgkin lymphoma）
結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（Nodular sclerosis classic Hodgkin lymphoma）
リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫（Lymphocyte-rich classic Hodgkin lymphoma）
混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫（Mixed-cellularity classic Hodgkin lymphoma）
リンパ球減少型古典的（Lymphocyte depleted classic Hodgkin lymphoma）
＊引用元のWHO分類（2017）日本リンパ網内系学会推奨訳では，「大細胞型」は「大型」と訳されている。しかし本ガイドラインでは，現在の本邦の実地臨床や医師国家試験でも用いられている用語を変更することの影響の大きさを鑑み，従来通り「大細胞型」の表記を採用した。
3．臨床分類
1982年に提唱されたWorking Formulation分類では，病型分類の他にNHLの自然史に基づき，無治療での予後が年単位で進行する低悪性度，月単位で進行する中悪性度，週単位で進行する高悪性度というように悪性度による分類がなされた。1989年には米国のNational Cancer Instituteより，悪性度による分類に加えて疾患の悪性度，活動性や侵攻性といったaggressivenessの程度を考慮し，低悪性度をインドレントリンパ腫（indolent lymphoma），中悪性度をアグレッシブリンパ腫（aggressive lymphoma），高悪性度を高度アグレッシブリンパ腫（highly aggressive lymphoma）に分類した臨床分類が提唱され，この分類が臨床試験で広く用いられてきた。WHO分類における病型を臨床分類に対応させると，概ね以下の通りとなる4）。
インドレントリンパ腫
B細胞
慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫
リンパ形質細胞性リンパ腫
脾辺縁帯リンパ腫
粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫（MALTリンパ腫）
節性辺縁帯リンパ腫
濾胞性リンパ腫
マントル細胞リンパ腫
T細胞
T細胞大型顆粒リンパ球性白血病
成人T細胞白血病/リンパ腫（くすぶり型, 一部の慢性型）
菌状息肉症/セザリー症候群
原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫
アグレッシブリンパ腫
B細胞
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
T細胞
末梢性T細胞リンパ腫・非特定型
腸症関連T細胞リンパ腫
未分化大細胞リンパ腫
肝脾T細胞リンパ腫
成人T細胞白血病/リンパ腫（急性型，リンパ腫型，一部の慢性型）
節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫
高度アグレッシブリンパ腫
B細胞
バーキットリンパ腫/白血病
T細胞
急速進行性NK細胞白血病
4．病期分類
悪性リンパ腫の病変の広がりは治療選択，予後予測に大きく影響するため，病期を正確に把握することは極めて重要である。悪性リンパ腫の基本的な病期決定には，病歴と理学所見，血球算定・血液像，生化学検査，胸部X線検査，頸部・胸部・腹部・骨盤CT，（必要に応じ）上部・下部消化管内視鏡，骨髄穿刺または生検にて行う。
近年，悪性リンパ腫の病期診断にFDG-PET/CTが用いられるようになった。FDG uptakeの程度は悪性リンパ腫の組織型により異なるため，FDG-PET/CTを治療の効果判定に用いる場合には，より正確な判定のために治療前の病期診断時にもFDG-PET/CTを行い，病変の意義をより正確に評価しておくことが望ましい。
悪性リンパ腫に対する病期分類は，HLに対して開発されたAnn Arbor分類（表1）5）がNHLに対しても用いられているが，2014年にAnn Arbor分類の修正版であるLugano分類（2014）が国際悪性リンパ腫会議で作成された（表2）6）。Lugano分類（2014）では，FDG高集積の悪性リンパ腫で治療の効果判定にFDG-PET/CTを用いる場合には治療前にFDG-PET/CTを行って病期を決定する，NHLではA，Bの全身症状を記載しなくてもよい，HLとびまん性大細胞型B細胞リンパ腫ではFDG-PET/CTを行った場合は骨髄生検を行わなくてもよいとされている。
表1 Ann Arbor分類
| Ⅰ期 |
単独リンパ節領域の病変（Ⅰ）。 またはリンパ節病変を欠く単独リンパ外臓器または部位の限局性病変（ⅠE）。 |
|---|---|
| Ⅱ期 |
横隔膜の同側にある2つ以上のリンパ節領域の病変（Ⅱ）。 または所属リンパ節病変と関連している単独リンパ外臓器または部位の限局性病変で，横隔膜の同側にあるその他のリンパ節領域の病変はあってもなくてもよい（ⅡE）。 病変のある領域の数は下付きで，例えばⅡ3のように表してもよい。 |
| Ⅲ期 | 横隔膜の両側にあるリンパ節領域の病変（Ⅲ）。それはさらに隣接するリンパ節病変と関連しているリンパ外進展を伴ったり（ⅢE），または脾臓病変を伴ったり（ⅢS），あるいはその両者（ⅢES）を伴ってもよい。 |
| Ⅳ期 | 1つ以上のリンパ外臓器のびまん性または播種性病変で，関連するリンパ節病変の有無を問わない。または隣接する所属リンパ節病変を欠く孤立したリンパ外臓器病変であるが，離れた部位の病変を併せ持つ場合。 |
|
AおよびB分類（症状） 各病期は以下のように定義される全身症状の有無に従って，AまたはBのいずれかに分類される。 1）発熱：38℃より高い理由不明の発熱。 2）寝汗：寝具（マットレス以外の掛け布団，シーツなどを含む，寝間着は含まない）を変えなければならない程のずぶ濡れになる汗。 3）体重減少：診断前の6カ月以内に通常体重の10％を超す原因不明の体重減少。 |
|
（文献5）より引用）
表2 Lugano分類（2014）（リンパ節を原発とする悪性リンパ腫のための改訂病期分類）
| 病期 | 病変部位 | 節外病変（E）の状態 | |
|---|---|---|---|
| 限局期 | Ⅰ期 |
1つのリンパ節病変 または隣接するリンパ節病変の集合 |
リンパ節病変を伴わない単独のリンパ外臓器の病変 |
| Ⅱ期 | 横隔膜の同側にある2つ以上のリンパ節病変の集合 | リンパ節病変の進展による，限局性かつリンパ節病変と連続性のある節外臓器の病変を伴うⅠ期またはⅡ期 | |
| Ⅱ期bulky＊ | bulky病変を伴うⅡ期 | 該当なし | |
| 進行期 | Ⅲ期 | 横隔膜の両側にある複数のリンパ節病変または脾臓病変を伴う横隔膜の上側の複数のリンパ節病変 | 該当なし |
| Ⅳ期 | リンパ節病変に加えてそれとは非連続性のリンパ外臓器の病変 |
該当なし |
|
|
病変の進展は，集積を示す悪性リンパ腫ではPET，集積を示さないリンパ腫ではCTで決定する。扁桃，ワルダイエル輪，脾臓は節性病変とみなす。 ＊bulky病変を伴うⅡ期を限局期または進行期のどちらで扱うかは，組織型や予後因子の数によって決定してもよい。Bulky病変の定義は組織型によって異なるため，“X”表記はせず最長径を記録する。 Ann Arbor分類のAおよびB分類（症状）は，Lugano分類（2014）からは削除されている。ホジキンリンパ腫のみで付加する。 |
|||
Reprinted with permission from Cheson BD, et al., Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification, J Clin Oncol. 2014; 32（27）: 3059-3067.（https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2013.54.8800）; Copyright © 2014 American Society of Clinical Oncology.
消化管原発の悪性リンパ腫は節外病変が主病変であるため，Ann Arbor分類では病期の進展と乖離することが多い。よって，消化管原発の悪性リンパ腫では，Ann Arbor分類に加えて国際悪性リンパ腫会議で作成された，消化管原発悪性リンパ腫のLugano病期分類（1994）（表3）7）が用いられている。
表3 消化管原発悪性リンパ腫のLugano病期分類（1994）
| Ⅰ期 |
消化管に限局した腫瘍 単発または多発（非連続性） |
|---|---|
| Ⅱ期 |
消化管の原発部位から腫瘍が腹腔へ進展 リンパ節浸潤 Ⅱ1：限局性（胃のリンパ腫の場合は胃周囲，腸管の場合は腸管周囲） Ⅱ2：遠隔性（腸管原発の場合は腸間膜，その他では傍大静脈，傍大静脈，骨盤，鼠径） |
| ⅡE期 |
近接の臓器または組織へ進展する漿膜の浸潤（実際の浸潤部位。例：ⅡE［膵臓］，ⅡE［大腸］，ⅡE［後腹膜］） リンパ節浸潤と近接臓器へ浸潤する進展の両方がある場合は，病期は下付きの1または2とEの両方が記載されるべきである。例：Ⅱ1E［膵臓］ |
| Ⅳ期 | リンパ外への播種性浸潤または消化管病変に横隔膜を越えたリンパ節病変を伴う。 |
（文献7）より引用）
5．予後因子と予後予測モデル
悪性リンパ腫は，その組織型により低悪性度，中〜高悪性度と大きく2つの予後グループに分けられる。組織学的な予後の分類の他にも，分子遺伝学的な区別や，病期や全身状態などの患者個々の状態によるさまざまな因子が知られている。アグレッシブリンパ腫における予後予測モデルとしては国際予後指標（International Prognostic Index：IPI）（表4）8）が用いられている。近年，リツキシマブ時代のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する予後指標としてNational Comprehensive Cancer Network：NCCN-IPI（表5）が提唱されている9）。濾胞性リンパ腫では濾胞性リンパ腫国際予後指標（Follicular Lymphoma International Prognostic Index：FLIPI）（表6）10）が用いられるが，FLIPIはリツキシマブ（R）が導入される以前の時代の後方視的な検討に基づいて作成されたOSの予後予測モデルであった。その後，R時代に行われた前方視的試験の対象をもとにPFSの予測モデルとしてFLIPI2が作成された（表7）11）。進行期のホジキンリンパ腫に対しては国際予後スコア（International Prognostic Score：IPS）（表8）12）が用いられている。
表4 アグレッシブリンパ腫：IPI
| IPIでの予後因子 | 予後不良因子 |
|---|---|
| 年齢 | 61歳以上 |
| 血清LDH | 正常上限を超える |
| Performance Status | 2〜4 |
| 病期 | ⅢまたはⅣ期 |
| 節外病変数 | 2つ以上 |
（文献8）より引用）
予後因子の数によって以下の4つのリスクグループに分類する。
予後因子数0または1：低リスク（Low risk）
予後因子数2：低中間リスク（Low-Intermediate risk）
予後因子数3：高中間リスク（High-Intermediate risk）
予後因子数4または5：高リスク（High risk）
表5 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫：NCCN-IPI
| NCCN-IPIでの予後不良因子 | スコア |
|---|---|
|
年齢 41歳〜60歳 61歳〜75歳 76歳以上 |
1 2 3 |
|
血清LDH 正常上限を超えるかつ正常上限の3倍以下 正常上限の3倍を超える |
1 2 |
| 病期がⅢまたはⅣ期 | 1 |
| 節外病変（骨髄，中枢神経系，肝臓/消化管，肺） | 1 |
| Performance statusが2以上 | 1 |
（文献9）より引用）
スコアよって以下の4つのリスクグループに分類する。
スコア0 または1：低リスク（Low risk）
スコア2 または3：低中間リスク（Low-Intermediate risk）
スコア4 または5：高中間リスク（High-Intermediate risk）
スコア6 以上：高リスク（High risk）
表6 濾胞性リンパ腫：FLIPI
| FLIPIでの予後因子 | 予後不良因子 |
|---|---|
| 年齢 | 61歳以上 |
| 血清LDH | 正常上限を超える |
| ヘモグロビン値 | 12g/dL未満 |
| 節性病変領域数 | 5領域以上 |
| 病期 | ⅢまたはⅣ期 |
（文献10）より引用）
予後因子の数により，以下の3つのリスクグループに分類する。
予後因子数0 または1：低リスク（Low risk）
予後因子数2：中間リスク（Intermediate risk）
予後因子数3 以上：高リスク（Poor risk）
表7 濾胞性リンパ腫：FLIPI2
| FLIPI2での予後因子 | 予後不良因子 |
|---|---|
| 年齢 | 61歳以上 |
| β2ミクログロブリン値 | 正常上限を超える |
| ヘモグロビン値 | 12g/dL未満 |
| 最大のリンパ節病変の長径 | 6cmを超える |
| 骨髄浸潤 | あり |
Data from Federico M, et al: J Clin Oncol 27（27）, 2009: 4555-4562.
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予後因子の数により，以下の3つのリスクグループに分類する。
予後因子数0：低リスク（Low risk）
予後因子数1 または2：中間リスク（Intermediate risk）
予後因子数3 以上：高リスク（High risk）
表8 進行期ホジキンリンパ腫：IPS
| IPSでの予後因子 | 予後不良因子 |
|---|---|
| 血清アルブミン値 | 4g/dL未満 |
| ヘモグロビン値 | 10.5g/dL未満 |
| 性別 | 男性 |
| 年齢 | 45歳以上 |
| 病期 | Ⅳ期 |
| 白血球数 | 15,000/mm3以上 |
| リンパ球 | 600/mm3未満，または白血球分画で8％未満 |
（文献12）より引用）
予後因子の数がIPSと定義されている。
6．効果判定規準
悪性リンパ腫に対する治療の効果判定には通常はCTが用いられるが，近年のFDG-PET/CTの普及度と有用性を示唆する検討結果を受けて，Lugano分類（2014）が2014年に公表された（表9）6）。この効果判定規準は臨床試験の評価を国際的に統一する目的で作成されたものであるが，FDG-PET/CTを用いた効果判定はCTのみで行う効果判定よりも予後との相関が良いため，日常診療における治療の効果判定にも有用である。FDG-PET/CTを用いた効果判定では5ポイントスケールによる評価が推奨されている（表10）13）。
表9 Lugano分類（2014）改訂効果判定規準
| 効果と部位 | PET-CTに基づく効果 | CTに基づく効果 |
|---|---|---|
| 完全（Complete） |
代謝的完全奏効 （Complete metabolic response） |
放射線学的完全奏効 （Complete radiologic response） （以下のすべて） |
| リンパ節と節外部位 |
5ポイントスケールでスコア1，2または3＊で，残存腫瘤の有無は問わない ワルダイエル輪，生理的に取り込みの亢進している節外部位，脾臓や骨髄の中の活性化している部位（例えば化学療法や骨髄コロニー刺激因子に伴う）は，正常の縦隔および/または肝臓よりも取り込みが高いだろうことが知られている。その場合，その組織が生理的に取り込みが高い部位であっても，初発病変の部位の取り込みが周囲の正常組織よりも高くないなら，代謝的完全奏効と考えられるだろう |
・標的リンパ節／節性腫瘤が長径で1.5cm以下に縮小していなければならない ・節外病変がない |
| 非測定病変 | 該当なし | なし |
| 臓器腫大 | 該当なし | 正常まで縮小 |
| 新規病変 | なし | なし |
| 骨髄 | 骨髄にFDG集積病変がない | 形態学的に正常；判定困難な場合は，免疫組織化学で陰性 |
| 部分（Partial） | 代謝的部分奏効（Partial metabolic response） |
部分奏効（Partial remission） （以下のすべて） |
| リンパ節と節外部位 |
5ポイントスケールのスコア4または5で，サイズに関わらず腫瘤が残存しており，ベースラインと比べて取り込みが減弱している治療途中では，これらの所見は反応ありと推察される 治療後では，これらの所見は腫瘍残存を示す |
・6個までの節性／節外性標的病変の2方向積和が50％以上縮小 ・病変がCTで測定するには小さすぎる場合は，規定値を5×5mmとする ・視認できない場合は，0×0mmとする ・正常より小さいが5×5mmを超えるリンパ節は，計算のために実測する |
| 非測定病変 | 該当なし | なし／正常，縮小，非増大 |
| 臓器腫大 | 該当なし | 脾臓は，正常を超える場合は長さで50％を超えて縮小していなければならない |
| 新規病変 | なし | なし |
| 骨髄 |
正常の骨髄よりも亢進している取り込みが残存しているがベースラインと較べて減少している（化学療法後の反応性変化と矛盾しないびまん性の取り込みは許容） 節性病変に反応がある中で骨髄に限局性の変化が残存している場合は，MRI，生検，間隔を開けての検査を考慮すべきである |
該当なし |
| 無効または安定（No response or stable disease） | 代謝的無効（No metabolic response） | 安定（Stable disease） |
|
標的リンパ節／節性腫瘤 節外病変 |
スコア4，5で，治療途中または治療後でベースラインからFDGの取り込みに有意な変化がない |
・6個までの測定可能な節性，節外の主要病変の2方向積和が50％未満の縮小 ・進行の規準を満たさない |
| 非測定病変 | 該当なし | 増悪に該当する増大がない |
| 臓器腫大 | 該当なし | 増悪に該当する増大がない |
| 新規病変 | なし | ない |
| 骨髄 | ベースラインから変化がない | 該当なし |
| 進行（Progressive disease） | 代謝的進行（Progressive metabolic disease） | 少なくとも以下の1つを満たす進行（Progressive disease） |
|
個々の標的リンパ節/節性腫瘤病変 節外病変 |
スコア4，5で，ベースラインから取り込みの強度が増加している かつ/または 治療途中または治療後の評価で，リンパ腫からなる新たなFDG集積病変がある |
個々のリンパ節/病変が以下のような異常となる ・長径が1.5cmを超えるかつ2方向積和が最小値から50％以上増加 ・長径または短径が最小値から，2cm以下の病変は0.5 cm，2cmを超える病変は1.0 cm増大 ・脾腫がある場合，治療前に正常を超えている分の脾臓の長さが50％を超えて増大（例えば15cmの脾臓は，16cmを超えて増大していなければならない） 治療前に脾腫がない場合は，ベースラインより少なくとも2cm増大している ・新規または再燃した脾腫 |
| 非測定病変 | なし | 新規非測定病変または治療前に存在していた非測定病変の明確な増悪 |
| 新規病変 |
他の病因（例えば感染，炎症）ではなくリンパ腫からなる新たなFDG集積部位 新規病変の病因がはっきりしない場合は，生検または間隔を開けたスキャンを考慮する |
・以前に改善した部位の再増大 ・いかなる径で1.5cmを超える新規リンパ節 ・いかなる径で1.0cmを超える新規節外病変 ・径が1.0cm未満の場合，存在が明白で，リンパ腫に起因するものでなければならない ・リンパ腫に起因する，明白な，いかなる大きさの評価可能病変 |
| 骨髄 | 新たなまたは再燃したFDG集積病変 | 新たなまたは再燃した浸潤 |
＊多くの患者では，特に治療途中のスキャンでは，スコア3は標準治療で良好な予後を示している。しかし，PETで減量治療を検討する試験では，スコア3は不十分な効果（過少治療を避けるため）と考えた方がよいだろう。
主要な測定病変：2方向で明確に測定可能な主要な最大のリンパ節，節性腫瘤，節外病変を6個まで選択。リンパ節は身体の異なる部位から選び，存在する場合は縦隔と後腹膜を含めるべきである。非リンパ節病変は，実質臓器（肝臓，脾臓，腎臓，肺）中にあるもの，消化管，皮膚，触診で観察されるものを含める。
非測定病変：測定病変に選ばれなかったいかなる病変，主要で正確に評価可能な病変を非測定病変と考えるべきである。これらの部位は，正確に評価可能な病変と同様に，主要な，または測定可能に選ばれなかった，または測定可能な定義を満たさないが異常と考えられるいかなるリンパ節，節性腫瘤，節外病変を含み，これは胸水，腹水，骨病変，髄膜病変，腹部病変，異常な病変，画像検査で確認や追跡ができないその他の病変を含めた，測定により定量的に追跡することが難しい，病変が疑われるいかなる部位である。
ワルダイエル輪や節外病変（例えば消化管，肝臓，骨髄）では，FDGの取り込みは完全代謝奏効の縦隔よりも大きいだろうが，周囲の正常の生理的集積（例えば，化学療法や骨髄増殖因子により活性化した骨髄）よりは大きくない。
Reprinted with permission from Cheson BD, et al., Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification, J Clin Oncol. 2014; 32（27）: 3059-3067. （https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2013.54.8800）; Copyright Ⓒ 2014 American Society of Clinical Oncology.
表10 5ポイントスケール
| 1. | 取り込みがない |
|---|---|
| 2. | 取り込みは縦隔以下である |
| 3. | 取り込みは縦隔より高いが肝臓以下である |
| 4. | 取り込みは肝臓より若干高い |
| 5. | 取り込みは肝臓より著しく高い かつ/または 新たな病変がある |
| X. | リンパ腫と関係している可能性が低い新たな取り込み部位がある |
Adapted with permission from Barrington SF, et al., Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group, J Clin Oncol. 2014; 32（27）: 3048-3058.（https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2013.53.5229）; Copyright Ⓒ 2014 American Society of Clinical Oncology.
7．治療後のフォローアップ
治療後の追跡・評価の方法は，病型や，臨床試験のもとの診療か日常診療かなどにより異なる。血球算定，生化学検査や画像検査を適切に行い，注意深い病歴の聴取や診察を行うことが，適切な臨床的判断に重要である。
フォローアップの頻度，期間に関する明確な指標を示すエビデンスは存在しないが，ホジキンリンパ腫や治癒の可能性があるアグレッシブリンパ腫では，CRが得られた場合は治療後の2年間は2〜3カ月ごと，その後は最低でも3〜6カ月ごとの追跡を3年間は行うことが推奨される。治癒が困難と考えられるインドレントリンパ腫では，治療後の1年間は2〜3カ月，その後は3〜6カ月ごとの追跡が推奨される。
悪性リンパ腫の再発は，8割以上が臨床症状の出現により発見されるとされている14,15）。定期的にCTを行うことで臨床症状が出現する前に再発が発見される場合もあるが，早期発見が予後改善につながるかについては明確な根拠はない16）。本邦はCTの普及率が諸外国よりも高いため，検査へのアクセスが比較的容易である。そのためか，診断用のX線検査による75歳までの推定累積発がんリスクは3％以上もあり，欧米の2倍近く高いことが報告されている17）。悪性リンパ腫診療では，病期診断や治療の効果判定，再発の診断等にCTは極めて有用な検査である。しかし不要な検査は患者に不要な放射線を被曝させ，発がんのリスクを高めることにつながる。定期的なFDG-PET/CTによるフォローアップは有用性を示す根拠はなく，推奨されない18-21）。また，ルーチンで行う血液検査も，無症状のインドレントリンパ腫，第一寛解のアグレッシブリンパ腫，第一寛解のホジキンリンパ腫では，早期に増悪，再発を検出するための検査としての有用性は限定的であることが報告されている22-24）。定期的な画像検査，血液検査によるフォローアップは，毒性やコストを含めた患者に対する利益・不利益を十分に検討し，利益が不利益を上回ると判断される場合にのみ行われるべきものである。
参考文献
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