全身性強皮症（全身性硬化症）｜大阪大学 免疫内科

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全身性強皮症（全身性硬化症）

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全身性強皮症（全身性硬化症）: Systemic sclerosis（SSc）

概要

皮膚や内臓諸臓器が硬化する原因不明の自己免疫疾患である。以前は、全身性進行性硬化症 Progressive systemic sclerosis (PSS)の呼称が用いられていたこともあったが、進行性の症例ばかりではなく、現在では、Systemic sclerosis (SSc)もしくは Sclerodermaの呼称が用いられる。Systemic sclerosisを和訳すると「全身性硬化症」となるため、この用語もしばしば用いられるが、現在では「全身性強皮症」の呼称が最も一般的と考えられる。「強皮症」の文字を含む疾病に「限局性強皮症（Morpheaモルフェア）」とよばれる皮膚疾患があるが、内科的に「強皮症」と言う場合は「全身性強皮症（又は全身性硬化症）」を指しMorpheaとは別疾患である。患者数は全国で41,000人あまりとされるが、この統計には多発筋炎/皮膚筋炎が含まれること、強皮症にはびまん皮膚硬化型と限局皮膚硬化型の2種の病型があり限局皮膚硬化型の患者は含まれていない可能性があること、また別疾患である限局性強皮症（Morphea）の症例が統計に組み込まれている例があるなど、実態把握が困難である。男女比は女性に多く、1:9とされている。

年余にわたって、皮膚・肺・消化管などの病変が進行していくことが多いが、この病態には血管病変、臓器（組織）の線維化、免疫異常が相互に影響していると考えられる。

病型

全身性強皮症は、diffuse cutaneous SSc（びまん皮膚硬化型全身性強皮症：dcSSc）とlimited cutaneous SSc（限局皮膚硬化型全身性強皮症：lcSSc）とに分類される。limited cutaneous SScを限局性強皮症と訳している書物も多くみかけられるのでMorpheaと混同しないよう注意が必要である。lcSScはMorpheaとは異なる疾患であるが、どちらも「限局」と「強皮症」の文字が入るため混同されていることがある。dcSSc とlcSScの違いは、皮膚病変の拡がりの違いであり、lcSScが手指の病変のみで内臓病変を伴わないというわけではなく、心肺病変についてはむしろlcSScの方で頻度が高いといわれている。

皮膚組織の病理像の特徴として、病期初期には真皮層に浮腫性変化が観察される（浮腫期）。進行すると、真皮層の膠原繊維束が太くなり緊密化し、いわゆる硬化局面を形成する（硬化期）。硬化期を迎えた後、硬化局面が拡大進行していく例と、一旦硬化した局面が菲薄化し、萎縮してくる例（萎縮期）とに分かれる。

症状

検査所見

血清学的検査では、抗トポイソメラーゼI抗体（抗Scl-70抗体）、抗セントロメア抗体、抗RNAポリメラーゼ�V抗体のいずれかが検出されることが多い。強皮症腎の発症者では、抗RNAポリメラーゼ�V抗体の陽性者が多いと報告されている。抗トポイソメラーゼI抗体はdcSScで検出されることが多く、抗セントロメア抗体はlcSScで検出されることが多い。その他、抗Th/To抗体、抗U3RNP抗体も本症と関連することが報告されている。抗核抗体の染色型では、微細斑紋型（discrete specked）は抗セントロメア抗体の存在を示している。

間質性肺炎は胸部CT・呼吸機能（肺活量）・KL6値、肺高血圧症は心臓超音波・心臓カテーテル・BNP値、食道病変は食道造影・内視鏡、などの検査で、診断や評価が行われる。

診断

全身性強皮症の診断基準：厚生労働省2003年

2013 Classification Criteria for Systemic Sclerosis（ACR/EULAR）
2013年分類基準（米国/欧州リウマチ学会）

治療

�@ 薬物治療

明らかな原因が特定されていないため各症状に対する対症療法が中心となる。SLEや皮膚筋炎などの他の膠原病と異なり、ステロイドの全身性強皮症への効果は限定的であるが中等量以下で使用されることも多い。本邦での全身性強皮症研究会議の治療指針ではステロイドの使用が記載されているが、ヨーロッパリウマチ学会の治療指針にはステロイドは記載されていない。

皮膚病変に対する免疫抑制剤としては、欧米において多施設でのランダム化比較試験で、Methotrexate (MTX)の皮膚硬化への治療効果が確認されている。しかしながら、MTXは有害事象として間質性肺炎を起こすことがあり、肺線維症の頻度が高い全身性強皮症患者への適応は一般には普及していない。肺線維症に対しては、免疫抑制薬であるシクロホスファミド clophosphamide (CPA)の有効性が報告されている。

肺動脈性肺高血圧症については、血管内皮増殖の抑制および血管狭窄に対する対応が治療となる。血管内皮増殖に対するステロイドや免疫抑制薬の効果が期待されるが、現時点では効果は限定的である。、血管拡張作用を有する薬剤として、プロスタグランジンI2製剤、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5阻害薬などが使用される。強皮症腎の進展では、血中レニン・アルドステロンの濃度上昇と血圧上昇、次いで血圧上昇による腎障害進展といった悪循環が発生することから、強皮症腎に対してはアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）、アンギオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)を用いた強力なレニン・アルドステロン系の抑制が必要である。

�A 物理的治療

全身性強皮症では、レイノー現象や肺高血圧症など多彩な血行不良を伴う症状があり、血流保持のために寒冷暴露を避けるよう指導する必要がある。日本では、冬期の部屋単位での暖房が行われるため各部屋、廊下、脱衣所などの温度差に留意し、買い物時に冷蔵冷凍食品類をなるべく素手で持たないなど患者指導が必要である。夏季は冷房の強く効いている場所へは、近寄らないなどの注意も必要である。ストレッチを基本とするリハビリで手指の可動域を保つことも推奨されている。

全身性強皮症診療ガイドライン2010

全身性強皮症診療ガイドライン作成委員会によるもの。ガイドラインは、証拠(Evidence)とともに本邦専門家の意見を取り入れてあるが、100ページに及ぶためここでは推奨文章を中心にまとめた。全文は強皮症研究会議ホームページにて閲覧が可能である。

皮膚硬化（一部のみ）

肺高血圧症（PH）、肺動脈性肺高血圧症（PAH）（一部のみ）

消化管病変（一部のみ）

強皮症腎クリーゼ（一部のみ）

心臓病変（一部のみ）

血管病変（一部のみ）

スキンスコア: modified Rodnan total skin thickness score: m-Rodnan TSS

• 母指と示指の指先で小さくつまんだ感じ(small pinch)と、末節指腹で大きくつまみ上げた感じ(large pinch)を、0-3点、17カ所で採点（最大51点）する。
• 手指はPIPとMCPの間をつまむ。一つの部位で硬化に違いがある場合は最大のスコアを採用する。
• 採点17カ所は、手指、手背、前腕、上腕、大腿、下腿、足背（ここまで左右）と顔、前胸部、腹部

強皮症腎（腎クリーゼ）（Scleroderma renal crisis: SRC）

腎クリーゼは全身性強皮症の重篤な合併症の一つであり、高血圧を伴い急性に腎不全をきたす。びまん皮膚硬化型全身性強皮症（dcSSc）の12％、限局皮膚硬化型全身性強皮症（lcSSc）の2％で発症との英国での報告がある。本邦では欧米より少なく5%と報告されている。正常血圧を呈する腎クリーゼが10％あるとの報告もある。溶血性貧血、血小板減少、軽度の蛋白尿や円柱を伴い、血栓性微小血管症の症状を呈することがある。全身性強皮症に対するステロイド投与、抗RNAポリメラーゼ�V抗体陽性は腎クリーゼのリスク因子と考えられており、これらの場合は血圧と腎機能を注意深くモニターする。血圧の自己測定が推奨され、急な血圧上昇の場合には本病態を疑う必要がある。

病理

小弓状動脈、小葉間動脈内膜下や糸球体の内膜の増殖と肥厚により内腔の狭窄と閉塞を生じ、血栓性微小血管症の病理像となる。この像は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）に類似する。

症状

高血圧性緊急症（頭痛、悪心、意識障害）、心不全（呼吸困難）、腎不全の症状があらわれる。

腎クリーゼを予測するリスク因子

検査所見

腎障害として、蛋白尿（2.5g/日以上の高度になることはまれ）、顕微鏡的血尿（5〜100/HPF）、血清クレアチニン上昇がみられる。血漿レニン活性は正常の30〜40倍と著しく上昇する。自己抗体では、抗RNAポリメラーゼIII抗体がリスク因子と考えられている。破砕赤血球を伴う微小血管性溶血性貧血（60%）、網状赤血球の増加、血小板減少（50%）がみられることがある。心筋への高血圧負荷、高レニン血症、腎障害による乏尿で容量負荷を伴い、うっ血性心不全（呼吸困難、肺水腫）、心室性不整脈、心嚢液貯留などをきたすことがある。血圧が落ち着けばこうした症状は改善する。

診断

急速に進行する腎障害の鑑別として、顕微鏡的多発血管炎（炎症とMPO-ANCA陽性が特徴）、TTP（ADAMTS13活性低下）、d-ペニシラミンなどの薬剤性腎障害を鑑別する必要がある。

腎クリーゼ分類基準（Steen VD et al. 1990）

腎クリーゼ分類基準（Penn H 2007）

腎クリーゼ重症度分類（本邦強皮症調査研究班2010）

治療

ACE阻害剤（captoprilとenalaprilに文献が多い）を投与、増量し早期に血圧コントロールする。高血圧性脳症や乳頭浮腫をきたしている場合はACE阻害剤の増量と並行してニトロプルシドあるいはペルジピン持続点滴、利尿などでて血圧降下をはかる。安定してきたら長時間作用型のACE阻害剤へ変更し継続する。腎機能が悪化した場合、人工透析の導入も考慮される。血栓性微小血管症が重篤な場合は、血漿交換も治療選択肢となる。

腎クリーゼに対して過去には両腎摘出術が行われていたこともあったが、1979年にACE阻害剤の有効例が報告されて以来、全身性強皮症腎クリーゼの予後は大きく改善された。1990〜2005年英国王立サセッックス病院の110例の報告では5年生存率59％。36％は人工透析不要だったが、23％の患者で一時的透析（透析期間1〜34月、平均11月）、41%は維持透析が必要となった。

参考文献